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《Nature》：PET分子成像試劑
文章來(lái)源：高分子科學(xué)前沿 更新時(shí)間：2022-04-07 14:55:57
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隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們開(kāi)發(fā)了越來(lái)越先進(jìn)的醫(yī)療檢測(cè)設(shè)備和技術(shù)。正電子斷層掃描（PET）技術(shù)就是其中最為引人注目的一項(xiàng)。這種分子成像技術(shù)通常用于臨床診斷和藥物開(kāi)發(fā)，需要放射性示蹤劑在體內(nèi)跟蹤復(fù)雜的生物過(guò)程。這些試劑主要是一些能夠發(fā)射正電子的放射性分子，例如性質(zhì)最為優(yōu)異的18F元素標(biāo)記。這些人工開(kāi)發(fā)的放射性標(biāo)記的分子實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用的前提是具有較高的摩爾活性（Am）。對(duì)于18F標(biāo)記的示蹤劑，人們主要靠回旋加速器產(chǎn)生的18F對(duì)分子進(jìn)行放射性修飾。并且實(shí)現(xiàn)18F標(biāo)記的聚氟烷基化的分子目前仍然是未被解決的問(wèn)題。而這一結(jié)構(gòu)是在很多藥物分子中廣泛存在的，因此，這一缺點(diǎn)極大的限制了18F標(biāo)記技術(shù)的應(yīng)用。當(dāng)前，人們通過(guò)有機(jī)金屬化學(xué)和自由基化學(xué)的相關(guān)技術(shù)，成功實(shí)現(xiàn)了18F標(biāo)記的三氟甲基化，對(duì)于成像效果最好的18F標(biāo)記的二氟甲基化，目前手段有限。這些實(shí)現(xiàn)18F標(biāo)記的二氟甲基化的手段要么摩爾活性較低，要么合成路線過(guò)長(zhǎng)。
近日，英國(guó)牛津大學(xué)的Véronique Gouverneur教授團(tuán)隊(duì)通過(guò)將卡賓化學(xué)引入核成像領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)了可以進(jìn)行多種類(lèi)型的18F甲基化過(guò)程的18F二氟卡賓試劑。該工作以題為“[18F]Difluorocarbene for Positron Emission Tomography”發(fā)表在《Nature》上。
【二氟卡賓試劑的初步研究】
在最初的實(shí)驗(yàn)中，作者考慮到揮發(fā)性和前體穩(wěn)定性，選擇了標(biāo)記 1-(叔丁基)-4-((二氟甲基)磺酰基)苯 (1b)，用18F氟化物對(duì) (溴氟甲基)-(4-(叔丁基)苯基) 硫烷 (2b) 進(jìn)行親核取代，然后氧化RuCl3/NaIO4得到18F 1b，分離率為 10% ± 2%。18F-1b和KOH的反應(yīng)以 72% 的放射化學(xué)產(chǎn)率 (RCY) 生成 18F標(biāo)記的3，這表明在這些條件下發(fā)生了18F-DFC 釋放和 O-H 插入。放射合成在基于盒式磁帶的 TRASIS AllinOne 平臺(tái)上實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，在 72 分鐘的總合成時(shí)間內(nèi)獲得了18F-1b，非延遲矯正活性產(chǎn)率 (AY) 高達(dá) 6%，Am 為 10 ± 0 GBq/µmol。
【反應(yīng)機(jī)理】
以化合物1a為例，反應(yīng)的最初階段，分子中的S-C鍵在水分子的誘導(dǎo)下逐步延長(zhǎng)。通過(guò)量子化學(xué)理論計(jì)算可知，在水分子的誘導(dǎo)下，S-C鍵延長(zhǎng)為1.3埃，水分子的H-O鍵伸長(zhǎng)為1.4埃。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，1a中S-C鍵的鍵長(zhǎng)繼續(xù)延長(zhǎng)為3.6埃。此時(shí)酚負(fù)離子逐漸靠近游離的CF2基團(tuán)，并生成最終的產(chǎn)物。
作者發(fā)現(xiàn)，1a中對(duì)位為氯原子的試劑可以提供高13倍的摩爾活性，是一種具有高活性的卡賓試劑。可以以81%的高產(chǎn)率得到最終的18F標(biāo)記的試劑。
圖2. 反應(yīng)機(jī)理
【底物拓展】
適用該卡賓試劑，作者嘗試了該種方法的底物適用類(lèi)型。發(fā)現(xiàn)對(duì)于各類(lèi)不同取代基，不同取代位置的酚類(lèi)，該方法均可適用。這表明該方法不受酚類(lèi)芳環(huán)取代基吸電子與供電子基團(tuán)的限制。且該方法所得的產(chǎn)物產(chǎn)率均在50%-90%的范圍內(nèi)。該方法還可適用于一些醇類(lèi)，如對(duì)甲氧基芐醇等。另外，對(duì)于一些硫酚、含氮雜環(huán)類(lèi)化合物，該方法依然適用，并可以達(dá)到較高的收率。
【生物活性測(cè)試】
在成功建立18F標(biāo)記的二氟卡賓方法后，作者對(duì)18F標(biāo)記的產(chǎn)物的生物活性進(jìn)行了測(cè)試。抗炎藥羅氟司特 [18F]35 的 18F 同位素體，以及八種18F-OCF2H 和18F-NCF2H 藥物類(lèi)似物（雌酮18F-34、2'-羥基-3-苯基苯丙酮 18F-36、氯辛18F-37、18F-38、三氯苯達(dá)唑18F-39 和噻苯達(dá)唑18F-40) 成功標(biāo)記為 RCY 達(dá)到 82%。此外，PET 放射性配體 P2X7R、PMB 保護(hù)的 PF-06809247、DASA-23、MPC-6827、DPA-714 和伊潘立酮的18F-OCF2H 類(lèi)似物是從18F-1d 中獲得的，其RCY高達(dá) 98%（18F-41-18F-46)。使用 FCH2CH2O 取代的18F-DPA-714 及其OCF2H類(lèi)似物18F-46 進(jìn)行了使用幼稚C57BL/6J小鼠的體內(nèi)研究。該研究從使用18F-1d 和TRASIS AllinOne 平臺(tái)放射合成18F-46 (680 MBq, Am = 40 GBq/µmol) 開(kāi)始。注射18F-46 后5分鐘的小鼠血漿和腦勻漿提取物基于放射性-HPLC不存在代謝物，這與觀察到放射性標(biāo)記代謝物的18F-DPA-714形成對(duì)比。這些初始數(shù)據(jù)證實(shí)了對(duì)OCF2H44代謝穩(wěn)定性的預(yù)期。為了進(jìn)一步證明這種18F-DFC 方法在支持（前）臨床 PET 研究中的效用，18F-46 成功地用于對(duì)亨廷頓病喹啉酸病變模型紋狀體中的小膠質(zhì)細(xì)胞活化進(jìn)行成像。
圖4. 生物活性
【偶聯(lián)方式引入18F標(biāo)記】
接下來(lái)，作者研究了使用過(guò)渡金屬配合物捕獲和轉(zhuǎn)移源自18F-1b 和18F-1d 的18F-DFC 用于位點(diǎn)選擇性芳族 18F-二氟甲基化，這是 18F-放射化學(xué)中另一個(gè)未解決的問(wèn)題。在堿性條件下 (40 µL KOH( aq)) 在 Pd2dba3 (2.50 µmol)、Xantphos (7.50 µmol) 和氫醌 (50 µmol) 的 1,4-二惡烷 (1.0 mL) 中，在 130 °C條件下，可以形成苯硼酸被18F標(biāo)記的二氟卡賓取代的產(chǎn)物。與必須在厭氧條件下進(jìn)行的 Pd 交叉偶聯(lián)反應(yīng)相比，該方法不需要排除水分或空氣。這些優(yōu)化的條件適用于各種芳基硼酸，包括藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中常見(jiàn)的雜環(huán)酸，可產(chǎn)生高達(dá)45%RCY 的18F-56、18F-58、18F-60、18F-61。具有諸如烯烴和炔烴等官能團(tuán)的底物產(chǎn)生18F-62和18F-64，分別為 41% 和 24% RCY。
總結(jié)，該工作開(kāi)發(fā)了一種可以產(chǎn)生18F標(biāo)記的二氟卡賓生成試劑，在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)了對(duì)酚、硫酚、含氮雜環(huán)、醇類(lèi)以及芳基硼酸等廣泛底物的18F二氟甲基標(biāo)記。該工作為PET分子成像試劑的開(kāi)發(fā)提供了新的機(jī)會(huì)。 |
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