華東理工大學(xué)，酶法工藝高效合成(R)-硫辛酸
文章來源：未知 更新時(shí)間：2019-06-10 14:47:20
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據(jù)悉，華東理工大學(xué)許建和教授團(tuán)隊(duì)完成的生物催化劑的快速定制改造及高效合成手性化學(xué)品關(guān)鍵技術(shù)項(xiàng)目，采用酶法工藝合成(R)-硫辛酸，反應(yīng)步驟比傳統(tǒng)化學(xué)合成減少一半，而產(chǎn)品收率增加一倍以上，經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)保效益顯著提升。該技術(shù)在日前召開的上海市2018年度科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會上獲得技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。 提出創(chuàng)新性解決思路 (R)-硫辛酸是一種類似維他命的萬能高效抗氧化劑，在預(yù)防和治療心臟病、糖尿病及老年癡呆癥中有廣泛應(yīng)用。但其關(guān)鍵中間體手性氯醇的化學(xué)合成條件十分苛刻，生產(chǎn)企業(yè)的安全和環(huán)保壓力巨大，一直是制約市場推廣應(yīng)用的瓶頸。為了破解這一難題，許建和帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊(duì)將目光鎖定在羰基還原酶催化劑上，希望采用生物合成法替代傳統(tǒng)的化學(xué)合成法，提高收率、減少“三廢”排放。 “羰基還原酶是催化合成手性醇等高端化學(xué)品的重要工具，在藥物合成領(lǐng)域具有獨(dú)特優(yōu)勢，反應(yīng)條件溫和、立體選擇性強(qiáng)。但其產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用卻存在許多技術(shù)難題，包括工業(yè)催化用酶創(chuàng)制難、成功率低、工業(yè)生產(chǎn)中酶失活，以及酶促反應(yīng)與化學(xué)轉(zhuǎn)化工藝銜接難等。”許建和介紹說。 1996年，華東理工大學(xué)組建了國內(nèi)最早的生物催化研究室，提出創(chuàng)新性解決思路：一是預(yù)先建立偵察用先導(dǎo)酶庫，縮小目標(biāo)酶的搜索范圍;二是研制pH緩沖系統(tǒng)及設(shè)備，保障酶穩(wěn)定性;三是構(gòu)建兩相介質(zhì)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)酶與化學(xué)工藝的銜接。 技術(shù)難關(guān)逐一攻克 天然酶基因數(shù)量巨大，動輒數(shù)以百萬，從中篩選出一個(gè)高效、穩(wěn)定的工業(yè)生物催化酶，無異于大海撈針。 項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)通過梳理歸納基因進(jìn)化樹，聚類約簡，從每3000條相似基因中挑選一名代表，經(jīng)過常規(guī)分子克隆和發(fā)酵技術(shù)，制備出可代表300多萬條功能未知基因的1214個(gè)先導(dǎo)酶，使目標(biāo)酶基因的搜索范圍縮小了3個(gè)數(shù)量級，提高了工業(yè)酶定制的效率和成功率。 許建和解釋說：“先導(dǎo)酶分子就像是一個(gè)個(gè)潛伏在茫?；?lsquo;林海’中的前線‘偵察兵’，一旦與待測試的目標(biāo)底物對上‘暗號’，即可引導(dǎo)基因搜索引擎將方向瞄準(zhǔn)進(jìn)化樹上活性先導(dǎo)酶鄰近的基因群落，再通過高通量篩選方法，快速鎖定目標(biāo)，提高目標(biāo)生物催化劑從頭設(shè)計(jì)開發(fā)的針對性和命中率。過去酶催化劑的開發(fā)周期長達(dá)1~2年，而現(xiàn)在我們只需要1~2周。在此基礎(chǔ)上，針對野生型酶催化劑活力低、穩(wěn)定性差的問題，我們解析了酶的結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系，發(fā)明了多目標(biāo)并行的酶分子改造技術(shù)，將野生酶的催化效率提高960倍，穩(wěn)定性提高1940倍。” 獲得了高效的羰基還原酶，酶失活問題又?jǐn)[在了課題組面前。大型反應(yīng)器中局部過酸或過堿很容易造成酶失活，研發(fā)人員通過調(diào)節(jié)pH值、設(shè)計(jì)專用的堿液均布及噴霧裝置等，開發(fā)了酶穩(wěn)定化技術(shù)。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)還針對反應(yīng)底物在水相中不穩(wěn)定、頻繁更換工作介質(zhì)造成大量浪費(fèi)和排污等情況，在酶促還原反應(yīng)中引入后續(xù)步驟通用的溶劑，形成了甲苯—水兩相酶催化介質(zhì)體系，抑制了底物酮酯的自發(fā)水解，實(shí)現(xiàn)了酶反應(yīng)與后續(xù)化學(xué)轉(zhuǎn)化之間無縫對接，減少了溶劑損耗，提高了產(chǎn)品收率。 經(jīng)過十幾年艱難攻關(guān)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)終于破解了一系列難題，實(shí)現(xiàn)了(R)-硫辛酸的酶法工業(yè)化生產(chǎn)。 經(jīng)濟(jì)環(huán)保效益明顯 創(chuàng)新帶來的是技術(shù)性能、經(jīng)濟(jì)指標(biāo)以及環(huán)保效益的大幅提升。許建和給出一組數(shù)據(jù)：采用酶—化學(xué)偶聯(lián)法新工藝，(R)-硫辛酸合成步驟從6步縮短為3步，底物上載量高達(dá)330g/L，時(shí)空產(chǎn)率達(dá)530g/L/d，產(chǎn)品光學(xué)純度在99%以上。相較于傳統(tǒng)的化學(xué)合成技術(shù)，新工藝產(chǎn)品收率從25%增加到55%，單位能源成本從85元降到45元，溶劑消耗從6千克減少到4千克，綜合成本從每千克1100元降為800元，環(huán)境負(fù)荷從27千克減少到15千克。 優(yōu)異的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)吸引了國內(nèi)眾多藥企前來尋求合作。目前，羰基還原酶不對稱合成手性醇的新工藝已在蘇州富士萊醫(yī)藥有限公司、江西科苑生物藥業(yè)有限公司、廈門歐米克生物科技有限公司等10多家企業(yè)推廣應(yīng)用。其中，蘇州富士萊建成的10噸吸反應(yīng)器規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)線，可年產(chǎn)(R)-硫辛酸50噸、(R)-硫辛酸氨基丁三醇20噸;江西科苑也建成降脂藥物阿托伐他汀手性中間體的酶法生產(chǎn)線。這兩家企業(yè)近3年累計(jì)新增產(chǎn)值共計(jì)9.79億元、利潤1.82億元。 “化工產(chǎn)業(yè)正在面臨越來越嚴(yán)峻的市場環(huán)境，高端化學(xué)品的合成還有許多卡脖子的難題。酶是生物制造產(chǎn)業(yè)的核心‘芯片’，也是傳統(tǒng)化工產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的一把利器。我們團(tuán)隊(duì)將在堅(jiān)持源頭創(chuàng)新的基礎(chǔ)上，結(jié)合機(jī)器深度學(xué)習(xí)等智能計(jì)算方法，持續(xù)深耕，支持我國化工醫(yī)藥行業(yè)走向高端。”許建和表示。 |
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